Der Stadtteil schließt sich westlich an die Neustadt an und reicht entlang der Elbe bis zum historischen Zentrum von Altona (heutiger Stadtteil Altona-Altstadt). Im Norden grenzt das zu St. Pauli gehörende Karolinenviertel an die Stadtteile Sternschanze sowie Rotherbaum. Bis 1938 lag die Stadtgrenze zu Altona weiter östlich. So gehörten die Straßen Schulterblatt, Beim Grünen Jäger und Kleine bzw. Große Freiheit zu Altona (die letztgenannten Namen bezeichneten die in Altona bestehenden Religions- und Gewerbefreiheiten). Heute verläuft die Westgrenze von St. Pauli (Bezirk Hamburg-Mitte) zu Altona (Bezirk Altona) längs Pepermölenbek, Kleiner Freiheit und Bernstorffstraße. Dafür gehört der ehedem teilweise sanktpaulianische Bereich um Lange Straße/Hein-Köllisch-Platz/Pinnasberg nebst dem neu angelegten Antonipark heutzutage zu Altona, so auch die klassizistische St.-Pauli-Kirche (erbaut 1819) am Pinnasberg.
Obwohl St. Pauli ein bedeutendes Wohnquartier in Hamburg ist, kennt man den Stadtteil vor allem durch sein Vergnügungsviertel. Dieses umfasst jedoch nur ein behördlich festgelegtes Teilgebiet, in dem für die Gastronomie keine Sperrstunde gilt.[3] Das betrifft die Reeperbahn, den Spielbudenplatz und weitere Parallel- und Seitenstraßen wie die Herbertstraße und die Große Freiheit. Tatsächlich gibt es auf St. Pauli größtenteils kleinbürgerliche Wohnstraßen oder Arbeitergegenden. Das Stadtviertel war auch bei Studenten und jungen Künstlern wegen der günstigen Wohnungsmieten, der zentralen Lage und des ausgesprochen vielfältigen und toleranten Milieus sehr beliebt. So gibt es auf St. Pauli noch einige fast parallel zueinander lebende soziale Schichten, die sich nur gelegentlich berühren.
Außer den hier stattfindenden Veranstaltungen und Volksfesten sorgten auch immer wieder kriminelle Vorkommnisse für Berichte in der Presse: Bandenkriege zwischen Zuhältern (etwa die Auftragsmorde durch Werner Pinzner), Nepp durch Gastronome, der Mörder Fritz Honka und - insbesondere seit Mitte der 2000er-Jahre - Körperverletzungen durch aggressive Gewalttäter. Dennoch konzentriert sich das Hamburger Nachtleben zunehmend auf St. Pauli, nachdem die traditionellen Eckkneipen in den Wohnquartieren weitgehend verschwunden sind und den „Schmuddelkinos“ am Steindamm erfolgreich der Kampf angesagt wurde.
1894 wurde die Vorstadt zum Hamburger Stadtteil.
Bis zum Groß-Hamburg-Gesetz von 1937 war das Gebiet geteilt. Nur der östliche Teil gehörte zu Hamburg, der westliche - einschließlich der Straße Große Freiheit - gehörte zur Stadt Altona. Verwaltungstechnisch gehört St. Pauli heute zum Bezirk Hamburg-Mitte.
In der Schmuckstraße befand sich Anfang des 20. Jahrhunderts ein kleines Chinatown. In der so genannten „Chinesenaktion“ der Hamburger Gestapo wurden am 13. Mai 1944 etwa 120 bis 130 chinesische Männer verhaftet und im Gestapogefängnis Fuhlsbüttel inhaftiert und misshandelt. Eine Gruppe dieser chinesischen Männer wurde dann ohne Prozess und ohne Urteil in das so genannte Arbeitserziehungslager "Langer Morgen" im Hafengebiet eingewiesen. Bei Zwangsarbeit im Hafen und bei der Trümmerräumung sowie durch die Misshandlungen durch das Wachpersonal kamen mindestens 17 von ihnen ums Leben.
Nach dem Zweiten Weltkrieg waren Teile der Gründerzeitbebauung St. Paulis durch Bomben zerstört.
